5 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Пролиа инструкция по применению отзывы цена

Пролиа в уколах: инструкция, отзывы и цена препарата

Пролиа — натуральный препарат, который применяется для лечения болезней костей. Медикамент влияет на структуру и минерализацию тканей, с его помощью можно предотвратить дегенеративные изменения в суставах.

Лекарство выпускается в шприцах с дозировкой 1 мл, вводится подкожно при наличии показаний и по рекомендации лечащего врача.

Механизм влияния на организм

Препарат отпускают в аптеках по рецепту. Производитель в процессе изготовления инъекционного раствора применяет вспомогательные вещества — уксусную ледяную кислоту, полисорбат, гидроксид натрия.

Лекарство Пролиа содержит в себе главный действующий компонент деносумаб — моноклональное антитело человека, которое принадлежит к иммуноглобулинам подкласса IgG2. Вещество активирует нуклеарный фактор, блокируя остеокласты и снижая костную резорбцию. На фоне приема препарата увеличивается масса и прочность трабекулярного и кортикального слоя кости. Подкожное введение средства способствует быстрому снижению плазменных концентраций 1С-телопептида, который является маркером резорбции костной ткани.

По результатам проведенных исследований, при отмене алендроновой кислоты и приеме Пролиа уменьшается сывороточный уровень СТХ. Так как Пролиа — белковый природный препарат, его применение приводит к иммуногенности. Доказана эффективность медикамента и в снижении вероятности переломов благодаря укреплению костных тканей.

Ученые подтвердили безопасность инъекций при лечении пациентов, страдающих от рака простаты и молочной железы. Широкое воздействие средства связано с составом самого деносумаба:

С учетом результатов проведенных доклинических исследований предполагается, что метаболические преобразования и последующий вывод препарата будет проходить по стандартному клиренсу.

Фармакокинетика деносумаба при его назначении пациентам в возрасте 28−90 лет не изменяется значительно. Аналогичный результат во время исследований был получен при лечении пациентов с патологиями почек.

Назначения и противопоказания

Назначения и противопоказания

Препарат Пролиа выписывается от постменопаузального остеопороза. Лекарство также используется и при потере массы костной ткани у пациенток с онкологией молочных желез.

Одновременно женщины принимают ингибиторы ароматазы. Медикамент выписывают и мужчинам с диагнозом рак простаты, которым дополнительно показана гормональная депривационная терапия.

Пролиа противопоказан в следующих случаях:

  • гипокальциемия;
  • индивидуальная гиперчувствительность к компонентам.

Подкожный ввод лекарства рекомендован дважды в год с дозировкой 60 мг. В течение курса терапии принимается витамин D и препараты кальция. Чтобы снизить риск случайного укола, заполненный шприц оснащается предохранителем для иглы.

Побочные действия и совместимость с препаратами

Побочные действия и совместимость с препаратами

Во время клинических исследований ученые установили некоторые отрицательные реакции. У мужчин с раком простаты, которые проходили андроген-депривационное лечение, развивалась катаракта, были жалобы на боли в ногах.

Реже диагностировали экзему, аллергию, дерматит, воспаление в области подкожной клетчатки. Однако при соблюдении всех врачебных предписаний ввод ежемесячной дозы препарата 180 мг в течение полугода не сопровождался отрицательными симптомами.

Ученые не исследовали препарат на взаимодействие с гормональными средствами в схемах заместительной терапии. Женщины после менопаузы, которых перевели с препарата Алендронат на Пролиа, не жаловались на плохое самочувствие.

Доказано, что при взаимодействии инъекционного раствора, вводимого подкожно, с медикаментами, которые метаболизируются в печени, Пролиа не влияет на этот процесс. Уколы можно делать одновременно с препаратом Алендронат.

Список аналогов

До начала лечения рекомендуется узнать цену и отзывы об уколах Пролиа, а инструкцию по применению изучить в присутствии врача. Так как цена Пролиа 29 тыс. рублей, а курс лечения длится до 5 лет, пациенты часто используют аналоги. Они стоят дешевле при довольно высокой эффективности.

Например, новое средство Эксджива с активным веществом деносумаб считается ингибитором резорбции костной ткани. Лекарство активно воздействует на структуру и минерализацию костей, назначается и при онкологических заболеваниях.

Перед введением Эксдживы пациента оповещают о возможном воспалении подкожной клетчатки. Если у больного выявлена опухоль с метастазами в кости, существует риск развития гипокальциемии. Реже снижается сывороточная концентрация кальция.

Другие аналоги Пролиа:

  1. Остеоартизи. Это противовоспалительное средство, повышающее степень подвижности суставов. Лекарство улучшает циркуляцию крови, предотвращая разрушение хрящей. Остеоартизи выпускается в форме таблеток и стоит около 900 рублей.
  2. Биокальцевит. Используется от остеопороза, остеопении, остеохондроза. Медикамент назначается при переломах и других травмах костей и суставов, ускоряет регенерацию костной ткани. При менопаузе происходит возрастная гормональная перестройка, на фоне которой возникает дефицит минералов. Для его восполнения показан прием Биокальцевита. Препарат эффективен и против акне.
  3. Фемивелл. Применяется для улучшения работы репродуктивной системы. Быстро корректирует климактерический синдром, предотвращая развитие остеопороза, нормализует гормональный фон.
  4. Фемисоя плюс. Медикамент с положительным воздействием при климактерическом синдроме показан к приему для многих женщин. Он не только ликвидирует приливы, предупреждая их последующее возникновение, но и устраняет сильную потливость. Фемисоя плюс помогает при головокружениях, депрессии, плохом эмоциональном фоне.

При противопоказаниях к применению вышеописанных средств пациенту назначается препарат-синоним — Деносумаб. Благодаря ему уменьшается резорбция костей, увеличивается масса и прочность слоев костной ткани. Деносумаб с нелинейной дозозависимой фармакокинетикой вводится подкожно. Биодоступность средства составляет 60%.

Инъекции назначают при постменопаузальном остеопорозе, раке молочной железы, для профилактики осложнений в костной ткани. Любое средство-синоним используется после консультации с врачом. Отзывы о препарате Пролиа и его аналогах рекомендуется изучить до начала терапии.

Отзывы пациентов

Против возможных осложнений и перехода остеопороза в более сложную форму мне вводили подкожно Пролиа дважды в течение года. Улучшения были заметны уже после первой инъекции.

В период менопаузы мне назначили препарат Пролиа. С его помощью я быстро забыла о боли в мышцах, мигрени и иных отрицательных симптомах. Так как препарат вводится подкожно, процедуру решила доверить медицинскому работнику. Побочных признаков не было.

После проявления первых симптомов остеопороза мне назначили уколы Пролиа. Первая инъекция помогла мне избавиться от боли в костях. До начала лечения врач предупреждал: если не сделать укол, повысится риск возможного перелома шейки бедра. Но все обошлось. После двух введений побочных признаков не было. Как показало обследование, мое состояние улучшилось значительно.

Остеопороз считается сильным и коварным заболеванием. Легкий удар может спровоцировать перелом кости. У меня выявили эту патологию на ранней стадии. Для устранения осложнений назначили 2 инъекции Пролиа. После первого введения острая боль исчезла, а через неделю я забыл о дискомфорте. Минус такого лечения — высокая стоимость препарата.

Отзывы к Пролиа

Форма выпуска: Шприц

Автор отзыва: Дина (гость), дата добавления: 17.10.2017

Результат: положительный отзыв

Дорого и не очень приятно, зато эффективно

Недостатки: Очень дорого, побочные явления

Единственный препарат, который мне реально помог. Не пожалела денег, мне сделали 3 укола общей стоимостью почти в 50 000 рублей с перерывом в полгода. Спустя 2 месяца после первого проверили плотность костей, и уже тогда стало ясно, результаты стали заметно лучше. К концу второго года диагноз «постменопаузный остеопороз» и вовсе был снят, теперь у меня нет никакого риска поломать кости, а проблемы с разрушающимися зубами и крошащимися ногтями канули в лету. Теперь о неприятном. Сам укол почти что безболезненный, но у препарата очень серьезные побочные эффекты. Их мало, но они сильные – у меня уже после первой инъекции так стало ломить кости, что я пила обезболивающие, чтобы усмирить боль. После второго очень сильно испортилась кожа, настолько, что мне диагностировали нейродермит. Пришлось покупать даже гормональные мази. После завершения лечения это все прошло, но далеко не сразу, мучилась еще около 4 месяцев. Но оно стоило.

Автор отзыва: Анастасия (гость), дата добавления: 17.10.2017

Результат: положительный отзыв

Преимущества: Положительная динамика спустя полгода.

Недостатки: Лекарство дорогое.

Уже около 5 лет я знакома с остеопорозом. Проходила комиссию и врач решил сделать еще несколько дополнительных анализов и не зря. Сделали денситометрию и она выявила остеопороз. Ни о чем таком я раньше и не слышала и не подозревала, хотя дважды руку ломала, когда падала. Нужно было насторожится, так как падение было слабеньким. Прошли ряд обследований, пробовали принимать некоторые препараты, но на них у меня аллергия появлялась и живот болел. Тогда врач предложила попробовать самое дорогое лекарство – Пролиа. Купить в аптеке не вышло, заказывали с другого города. Продается Пролиа сразу со специальным шприцом. Укол делается 1 раз на полгода. Укол очень неприятный, но всего один. Самому такой укол делать сложно, поэтому укол сделал врач. Спустя полгода было еще одно обследование. Врач говорит что динамика положительная. Результаты пока радуют. После укола пару дней немного живот болел, но это проходит.

Автор отзыва: Антон (гость), дата добавления: 17.10.2017

Результат: положительный отзыв

Дорогое, но действенное средство

Преимущества: эффективен, повышает минеральную плотность позвонков

Недостатки: очень дорогое

У меня Остеопороз. Если кто не знает, это заболевание, при котором у человека кости становятся очень хрупкими. Можно чувствовать себя совершенно здоровым, а потом нечаянно упасть и получить серьезный перелом, там, где здоровый человек заработал бы максимум вывих. Пролиа — средство дорогое и поэтому всем его советовать бесссмысленно. Это подкожные инъекции, делать которые нужно дважды в год. Продается в виде шприца-механизма, куда уже положили препарат. В Москве Пролиа стоит 21000 рублей, да-да, тут нет лишнего нолика. Зато действительно помогает. После первого укола по анализам стало понятно, что минеральная плотность позвонков повысилась, динамика положительная.

Автор отзыва: Людмила (гость), дата добавления: 13.07.2018

Результат: отрицательный отзыв

Нет положительной динамики

Преимущества: Не обнаружено

Недостатки: Не помог

Год лечилась, сделала 2 укола Пролиа. Положительной динамики нет. Минеральная плотность кости в области позвоночника — минус 3%.

Автор отзыва: Марита (гость), дата добавления: 18.10.2017

Результат: положительный отзыв

Дорого, но внушает доверие и надежду на эффективность

Преимущества: Есть положительный результат

После операции на щитовидке ждал меня еще один неприятный сюрприз — остеопороз. Изначально доктор назначил Бивалос, но через шесть месяцев отменил, объясняя это тем, что применять этот препарат нельзя длительное время из-за того, что на сердце нагрузка большая от него. Взамен назначил Пролиа. Средство очень даже дорогое. но ведь здоровье в миллион раз дороже да и всего лишь два раза в год инъекцию нужно делать подкожно. Побочных эффектов от лекарства не было никаких. После четвертого укола денситометрия показала, что в области суставов появились заметные улучшения. Да и боли стали не такими сильными и частыми.

Читать еще:  Ревматоидный артрит лечение народными средствами

Автор отзыва: Ольга (гость), дата добавления: 09.11.2018

Результат: отрицательный отзыв

О препарате пролиа

Недостатки: Положительная динамика отсутствует

Делала уколы пролиа раз в 6 месяцев в течение 2-х лет. После первого года денситометрия показала положительную динамику, что, естественно, вдохновило меня продолжить лечение этим дорогостоящим препаратом, но повторная денситометрия, сделанная в том же лечебном учреждении и на том же самом оборудовании спустя еще год показала отрицательную динамику, несмотря на дополнительный прием и кальция, и витамина Д. Так что к восторженным отзывам со словами, что это лучшее средство от остеопороза следует отнестись с осторожностью.

Автор отзыва: Татьяна Ивановна (гость), дата добавления: 17.10.2017

Результат: положительный отзыв

Лучшее средство от остеопороза

Преимущества: Есть результат

Недостатки: Дорогой, надо делать укол

Мне уже скоро 70, очень боюсь за свои косточки. Подруга после перелома шейки бедра так и не оправилась, а у меня возраст и гипотериоз, я принимаю гормоны, которые вымывают кальций, это ослабляет костную ткань. Таблетки пить не могу, у меня от них сильно страдает желудок. Врач посоветовал колоть Пролиа. На сегодня это считается лучший препарат для поддержания костной ткани. Стоит очень дорого, как две моих пенсии, чтобы было понятно, не каждому такое лечение по средствам. Уколы делаю раз в полгода, подкожно, справляюсь сама. Для тех, кто не умеет, к шприцу с лекарством прилагается подробная инструкция, в принципе, ничего сложного, но можно и медсестру пригласить, не намного дороже выйдет. Кожных реакций в месте укола не наблюдаю, переношу инъекции нормально. Дополнительно принимаю кальций и витамин D, сейчас уставы не болят, надеюсь, что все будет в пределах возрастной нормы, анализы пока показывают положительную динамику.

Автор отзыва: Галина (гость), дата добавления: 18.04.2018

Результат: отрицательный отзыв

Преимущества: позитивний результат

Недостатки: очень дорогой,для пенсионера с инвалидностью

Принимаю Пролиа уже 4 й год, результат положительный, у меня разрушен тазобедренный сустав, не могла ходить, и сильные боли, в данный момент хожу и болей нет, Советую всем применять у которых проблеми с костями. Да, очень дорогой, но надо применять, побочных действий нет, и сам укол безболезненный. Я покупаю этот препарат за границей, в Польше, так как у нас может быть фальсификат.

Автор отзыва: Елена (гость), дата добавления: 19.10.2018

Результат: отрицательный отзыв

Побочное действие Пролиа

Преимущества: Пока не наблюдаю

Недостатки: Побочная реакция

Через неделю после укола поднялась температура 37.7, одновременно на щеке и шее под скулой появились 2 крохотных прыщика с зудом, которые тут же были содраны во сне. На завтра выглядели как 2 воспаленных прыща уже внушительных размеров. Анализ крови оказался «вирусный». Терапевт выписала циклоферон, глюконат кальция и аскорбинку. К вечеру температура поднялась до 39 и вокруг «прыщей» образовался отек ореолом 10-15 см с покраснением, твердой основой и крайне болезненный. Дерматолог отменил назначение тератевта и выписал ацикловир внутрь и наружно, азитроминцин и витамины. Послал в инфекционную больницу на консультацию, в которой меня послали к гнойному хирургу, т.к. заподозрили абцесс (я не врач, могу препараты написать с ошибкой). Хирург вскрыл 2 мои очага, но гной там не нашел. Сейчас лежу с порезанными лицом и шеей и думаю делать ли следующий укол, никто из перечисленных мною врачей не знает пролиа и отмахивались от меня, когда я говорила про возможные побочные эффекты. Я так и не выяснила, что со мной случилось

Пролиа

Инструкция по применению

Фармакологические свойства

Пролиа – медикаментозное средство на основе деносумаба, которое является полным аналогом человеческих антител, вырабатываемых иммунными клетками. Медикамент используется для лечения хронически прогрессирующего системного, обменного заболевания скелета, характеризующегося повышенной ломкостью костей, убыли костной ткани, связанной с приемом медикаментов, риска распространения опухолевых клеток из места возникновения в кости и остеобластокластомы.

Препарат эффективно используется для терапии женщин в период климакса, которые страдают от хрупкости и ослабленности костной ткани, защищая их от переломов и травм костей. Эффективность и полезные действия препарата доказаны многочисленными исследованиями, а также отзывами пациентов, которые начали использование медикамента и продолжали курс терапии продолжительное время.

Состав и форма выпуска

Медикаментозное средство продается в виде раствора, который используется для инъекций. Раствор практически не обладает цветом, может иметь небольшой светло-желтый оттенок. Раствор не должен иметь никаких примесей и осадков. Средство упаковано в шприц-тюбик, что способствует более удобному использованию. В состав препарата входят следующие компоненты: • деносумаб; • глюцит; • твин 20; • безводная этановая кислота; • каустическая сода;

Показания к применению

Медикаментозное средство необходимо начать принимать при возникновении следующих проблем со здоровьем: • терапия хронически прогрессирующего системного, обменного заболевания скелета, характеризующегося повышенной ломкостью костей, у женщин в период климакса; • терапия убыли костной ткани у женщин, которые начали лечение злокачественной опухоли железистой ткани молочной железы с использованием блокаторов ароматазы; • терапия убыли костной ткани у мужчин, которые проходят лечение рака простаты с использованием андрогенных депривационных препаратов;

Международная классификация болезней (МКБ-10)

М.81.0. Постменопаузный остеопороз; М.81.4. Лекарственный остеопороз.

Побочные эффекты

Применение медикаментозного средства может стать причиной проявления побочных эффектов, таких как: • понижение содержания кальция в плазме крови; • «синдром мертвой челюсти»; • нарушение зрения; • помутнение хрусталика глаза у мужчин; • изменения гиподермы и дермы; • кожная болезнь, сопровождающаяся зудом и появлением пузырьков, гнойничков, чешуек; • воспалительное поражение кожи; • боли в конечностях; • аллергия. При проявлении побочных признаков пациенту необходимо сообщить об этом лечащему врачу, который примет решение об отмене или корректировке дозировки препарата и окажет соответствующую терапевтическую помощь.

Противопоказания

Медикаментозное средство запрещено принимать при: • патологическом состоянии, при котором содержание общего кальция в плазме крови ниже нормы; • повышенной восприимчивости к компонентам препарата.

Применение при беременности

Нет данных и показаний об использовании медикамента Пролиа женщинами, вынашивающими ребенка, а значит, нет научного подтверждения о безопасности средства для развивающегося в утробе женщины плода. Для безопасности мамы и ребенка принимать медикамент беременным женщинам запрещено. Нет сведений о проникновении компонентов препарата в организм младенца с молоком матери, поэтому рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период использования медикамента.

Способ и особенности применения

Медикаментозное средство используется в виде раствора для инъекций под кожу. Рекомендуемая дозировка медикамента составляет 60 мг раз в полгода. Одновременно с использованием препарата Пролиа необходимо употреблять медикаменты, содержащие кальций и кальциферолы. Курс и дозировка определяются индивидуально лечащим врачом после проведения обследования пациента, сбора анализов и определения точной клинической картины заболевания. Перед использованием медикаментозного средства необходимо проверить упаковку с раствором на целостность, отсутствие примесей и осадка, наличие помутнений и изменения цвета. При каких-либо нарушениях медикамент становится непригодным для использования, и его необходимо утилизировать в соответствии с санитарными нормами. Нельзя взбалтывать или трясти флакон перед инъекцией. Медикамент должен быть комнатной температуры, нельзя замораживать раствор. Используется каждый шприц-ампула единоразово, остатки средства в шприце выбрасываются. В период использования препарата пациентам рекомендуется принимать медикаменты, содержащие кальций и кальциферолы, а также обогащенную минералом пищу. Во время использования медикамента необходимо следить за содержанием кальция в крови пациента, во избежание проявления признаков гипокальциемии.

У ряда пациентов могут наблюдаться дерматологические реакции в виде покраснения кожи, зуда, высыпаний, экземы и других воспалительных проявлений. В случае возникновения подобных проблем, пациенту следует сообщить об этом квалифицированному медицинскому персоналу, который примет нужное решение и назначит симптоматическое лечение. При продолжительной терапии медикаментом при заболевании раком молочной железы или простаты, ряд пациентов может столкнуться с аваскулярным некрозом, характеризующимся угасанием жизни костной ткани в результате плохого притока крови. Нет сведений и клинических показаний о действии компонентов препарата на возможность управлять транспортными средствами, а также на проявление признаков снижения скорости реакции, поэтому рекомендуется с осторожностью садиться за руль или выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания или быстроты операций во избежание травмоопасных и угрожающих жизни последствий. Подробная информация о рекомендуемых дозировках, сроках использования и индивидуальных рекомендациях содержится в инструкции.

Терапия детей, не достигших 18-летнего возраста

Медикаментозное средство не рекомендуется применять на детях, так как действие компонентов препарата на растущий и развивающийся организм не выявлено.

Терапия пожилых пациентов, возраст которых превышает 65-летний рубеж

При назначении медикаментозного средства Пролиа пожилым пациентам, лечащему врачу не нужно корректировать дозировку в большую или меньшую сторону.

Терапия пациентов, страдающих заболеваниями почек

Пациентам с заболеваниями почек не требуется дополнительная корректировка дозировки или продолжительности терапии. При нарушениях работы почек в тяжелой форме, есть риск понижения содержания кальция в плазме крови пациента. При почечных заболеваниях необходимо принимать параллельно препараты, содержащие кальций и витамин D.

Терапия пациентов, страдающих заболеваниями печени

Нет данных и сведений о функционировании медикамента Пролиа и его компонентов на организм пациентов с заболеваниями печени, поэтому назначать препарат следует с особой осторожностью и только под контролем лечащего врача.

Взаимодействие с другими лекарствами

Нет проведенных исследований о взаимодействии препарата Пролиа с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется принимать медикамент в сочетании с другими препаратами. Решение о совмещенной терапии может принимать только лечащий врач, учитывая все риски и последствия.

Передозировка

Нет данных и сведений о передозировке препаратом Пролиа. При проявлении побочных эффектов, а также любых других неприятных симптомов, пациенту необходимо незамедлительно обратиться к лечащему врачу для получения своевременной терапевтической помощи и принятия решения о коррекции дозировки или отмене терапии препаратом.

Аналоги

Аналогичными по составу и фармакологическому воздействию препарату Пролиа, являются лекарства Denosumab и Xgeva. Действия и эффекты этих средств полностью соответствуют медикаменту Пролиа. Решение о замене препарата на аналог принимает исключительно лечащий врач.

Условия продажи

Медикаментозное средство Пролиа продается в аптечных пунктах только по назначению лечащего врача и при наличии рецептурного листа из медицинского учреждения.

Условия хранения

Медикаментозное средство Пролиа необходимо хранить в недосягаемом детьми и защищенном от проникновения любых источников света месте при температуре от 2 до 8 °С. Нельзя замораживать препарат во избежание риска потери фармакологических свойств и появления осадка. Нельзя встряхивать и взбалтывать флакон с препаратом. Подробную информацию о сроках и нормах хранения, а также данные о сроке годности медикамента в открытом и запечатанном виде, содержит инструкция по применению.

Читать еще:  Регионарные методы обезболивания

Лицензия аптеки ЛО-77-02-010329 от 18 июня 2019 г.

Пролиа®

Инструкция

  • русский
  • қазақша

Торговое название

Пролиа®

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Раствор для подкожного введения, 60 мг/мл

Состав

1 мл раствора содержит

активное вещество – денозумаб 60 мг,

вспомогательные вещества: сорбитол (Е420), уксусная кислота ледяная, полисорбат 20, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от включений, может содержать следы частиц от полу-прозрачного до белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний костей. Другие препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Денозумаб.

Код АТХ M05BX04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Денозумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозо-зависимой в широком диапазоне доз и дозо-зависимым увеличением экспозиции при подкожном введении дозы 60 мг (1 мг/кг) и выше.

При подкожном введении денозумаба в дозе 60 мг (или 1 мг/кг) его биодоступность составляет 61 %. Максимальная концентрация денозумаба (Cmax) наблюдается через 10 дней после введения (диапазон 2-28 дней) и составляет 6 мкг/мл (диапазон 1-17 мкг/мл).

Денозумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. Маловероятно, что денозумаб выделяется посредством печеночного метаболизма. Метаболизм и выведение денозумаба происходит по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого является распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

После достижения Cmax содержание препарата в сыворотке крови снижается с периодом полувыведения 26 дней (диапазон 6-52 дня) и далее в течение 3 месяцев (диапазон 1,5-4,5 месяцев). У 53 % пациентов денозумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 месяцев от момента последнего приёма препарата.

Не наблюдается изменений фармакокинетических параметров денозумаба, а также кумуляции за всё время приема многократных доз препарата по 60 мг каждые 6 месяцев. На фармакокинетику препарата не оказывало влияния образование связывающих антител к денозумабу.

Фармакокинетика денозумаба имеет сходные показатели у мужчин и женщин.

Фармакокинетика денозумаба не зависит от степени заболевания (потери костной массы или остеопороза; онкологических заболеваний простаты или молочной железы).

Была выявлена корреляция между избыточной массой тела и концентрацией лекарственного средства на основе показателей AUC и Cmax. Однако, данная корреляция не считается клинически важной, поскольку фармакодинамические эффекты, прослеживаемые по маркерам ремоделирования кости и увеличению минеральной плотности кости, были неизменными в широком диапазоне массы тела. Таким образом, масса тела пациента (диапазон от 36 до 140 кг) не оказывает значимого влияния на фармакокинетику денозумаба.

Отдельные группы пациентов

Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику денозумаба по данным анализа в популяции пациентов от 28 до 87 лет.

Дети и подростки (до 18 лет)

Фармакокинетика у детей не изучалась.

Фармакокинетика денозумаба не зависит от расовой принадлежности у женщин в постменопаузе и у пациентов с раком молочной железы, находящихся на гормональной терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании на 55 пациентах с различной степенью почечной дисфункции, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику денозумаба; поэтому не требуется коррекции режима дозирования денозумаба при хронической почечной недостаточности.

Хроническая печеночная недостаточность

Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику денозумаба не проводилось. В целом, моноклональные антитела не выводятся посредством печеночного метаболизма, таким образом, печеночная патология не оказывает влияния на фармакокинетику денозумаба.

Фармакодинамика

Препарат Пролиа® представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2) с массой около 147 кДа, обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора κB (RANKL). Связываясь с RANKL – трансмембранным или растворимым белком, играющим важную роль в формировании, функционировании и выживании остеокластов (клеток, отвечающих за резорбцию костной ткани), Пролиа® препятствует активации единственного рецептора RANKL — активатора ядерного фактора κB (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность жизни остеокластов. В результате препарат Пролиа® уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоёв кости.

Назначение препарата Пролиа® в дозе 60 мг приводит к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани — 1С-телопептида (СТХ) — приблизительно на 85 % в течение последующих 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ остается стабильным в 6-месячном интервале между дозированием. Скорость снижения концентрации CTX в сыворотке крови частично уменьшается при снижении концентрации денозумаба в сыворотке с максимального уровня в ≥ 87 % до ≥ 45 % (в пределах от 45 до 80 %), что отражает обратимость влияния препарата Пролиа® на ремоделирование кости. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. После возобновления лечения препаратом Пролиа® степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения денозумабом.

Соответственно физиологической взаимосвязи процессов образования и резорбции при ремоделировании костной ткани, наблюдалось уменьшение содержания маркеров образования кости (например, костно-специфической щелочной фосфатазы и сывороточного N-терминального пропептида коллагена I типа) с первого месяца после введения первой дозы препарата Пролиа®. После завершения терапии препаратом Пролиа®, маркеры ремоделирования костной ткани достигали уровней, которые на 40-60 % превышали значения, имевшие место перед лечением, но возвращались к начальным значениям в течение 12 месяцев.

В экспериментальных исследованиях ингибирование RANK/RANKL одновременно со связыванием остеопротегерина с Fc-фрагментом (OPG-Fc), приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Поэтому лечение препаратом Пролиа® может тормозить рост костей с открытыми зонами роста у детей и приводить к нарушениям прорезывания зубов.

Денозумаб – человеческое моноклональное антитело, поэтому, как и для других терапевтических протеинов, существует теоретический риск его иммуногенности. Более чем 13 000 пациентов были обследованы на предмет образования связывающих антител с использованием метода чувствительной электрохемилюминесценции в сочетании с иммунологическим анализом. Менее чем у 1 % пациентов, принимавших

препарат Пролиа® в течение 5 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее, транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования нейтрализующих антител, используя хемилюминисцентный анализ в культуре клеток in vitro; нейтрализующих антител обнаружено не было. Не было выявлено изменений фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.

Частота образования антител в большой степени зависит от чувствительности и специфичности метода анализа. Кроме этого, наблюдаемые случаи положительных результатов на антитела (включая нейтрализующие) обусловлены рядом факторов, включая методологию анализа, процедуру работы с образцами, время отбора образцов, совместно принимаемые препараты, предрасполагающие фоновые заболевания. По этим причинам, сравнение частоты образования антител к денозумабу с частотой образования антител к другим препаратам может быть недостоверным.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение постменопаузального остеопороза у женщин

У женщин с постменопаузальным остеопорозом препарат Пролиа® увеличивает минеральную плотность кости (МПК), уменьшает частоту переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных переломов. Результаты многоцентрового 3-х летнего исследования FREEDOM у женщин с наличием или отсутствием переломов на этапе включения в исследование, с исходным уровнем Т-критерия минеральной плотности поясничного отдела позвоночника или бедренной кости от -2,5 до -4, показали, что денозумаб в сравнении с плацебо снижает риск возникновения вертебральных и невертебральных переломов и переломов шейки бедра. Общее количество обследованных женщин составило 7 808 в возрасте 60-91 год, из которых у 23,6 % отмечались часто встречающиеся переломы позвонков.

Таблица 1. Эффект применения препарата Пролиа® на возникновение новых вертебральных переломов у женщин с постменопаузальным остеопорозом

Процент соотношения женщин с переломами (%)*

Абсолютный показатель снижения риска переломов (%) (95 % ДИ)**

Относительный показатель снижения риска переломов (%) (95 % ДИ)**

Пролиа раствор шприц 1 мл 60 мг

Минимальный возраст от.18 лет
Способ примененияПодкожно
Количество в упаковке1 шт
Минимальная допустимая температура хранения, °С2 °C
Срок годности36 мес
Максимальная допустимая температура хранения, °С8 °C
Условия храненияНе допускать замерзания
Форма выпускаРаствор
Объем1 мл
Страна-изготовительПуэрто-Рико
Порядок отпускаПо рецепту
Действующее веществоДенозумаб (Denosumab)
Фармакологическая группаM05BX04 Деносумаб

Инструкция по применению

Действующие вещества

Форма выпуска

Состав

Раствор для п/к введения прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от видимых включений.

1 шприц1 мл
денозумаб60 мг60 мг

Вспомогательные вещества: сорбитол (Е420) 47 мг, уксусная кислота ледяная 1 мг, натрия гидроксид до pH 5.0 — 5.5, полисорбат 20 0.1 мг, вода д/и до 1 мл.

1 мл — шприцы одноразовые (1) предварительно заполненные — пачки картонные.

Фармакологический эффект

Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL — активатора ядерного фактора кВ (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоев кости.

Назначение деносумаба в дозе 60 мг приводило к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани — 1С-телопептида (СТХ) — приблизительно на 70% в течение 6 ч после п/к введения и приблизительно на 85% в течение последующих 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ оставалось стабильным в 6-месячном интервале между дозированием. Скорость снижения концентрации СТХ в сыворотке крови частично уменьшалась при снижении концентрации деносумаба в сыворотке крови, что отражает обратимость влияния деносумаба на ремоделирование кости. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. Соответственно физиологической взаимосвязи процессов образования и резорбции при ремоделировании костной ткани наблюдалось уменьшение содержания маркеров образования кости (например, костноспецифической щелочной фосфатазы и сывороточного N-концевого пропептида
коллагена 1 типа) с первого месяца после введения первой дозы деносумаба. Маркеры ремоделирования кости (маркеры образования кости и резорбции кости), как правило, достигали концентраций периода до начала лечения не позднее, чем через 9 месяцев после приема последней дозы препарата. После возобновления лечения деносумабом степень
снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом.

Читать еще:  Препараты хондропротекторы профанация или истина

Было показано, что перевод с лечения алендроновой кислотой (средняя продолжительность применения — 3 года) на деносумаб приводит к дополнительному снижению концентрации СТХ в сыворотке по сравнению с группой женщин в постменопаузе с низкой костной массой, продолжавших лечение алендроновой кислотой. В то же время изменения содержания кальция в сыворотке были одинаковыми в обеих группах.

В экспериментальных исследованиях ингибирование RANK/RANKL одновременно со связыванием остеопротегерина с Fc-фрагментом (OPG-Fc), приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Поэтому, лечение деносумабом может тормозить рост костей с открытыми зонами роста у детей и приводить к нарушениям прорезывания
зубов.

Деносумаб — человеческое моноклональное антитело, поэтому, как и для других лекарственных средств белковой природы существует теоретический риск иммуногенности. Более чем 13 000 пациентов были обследованы на предмет образования, связывающих антител с использованием метода чувствительной электрохемилюминесценции в сочетании с иммунологическим анализом. Менее чем у 1% пациентов, принимавших деносумаб в течение 5 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее, транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования нейтрализующих антител, используя хемилюминисцентный анализ в культуре клеток in vitro, нейтрализующих антител не обнаружено. Не было выявлено изменений фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.

Лечение остеопороза в постменопаузе

У женщин с постменопаузным остеопорозом Пролиа увеличивает минеральную плотность кости (МПК), уменьшает частоту переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных переломов. Эффективность и безопасность деносумаба в лечении постменопаузного остеопороза была доказана в исследовании, длительностью 3 года. Результаты исследования показывают, что деносумаб существенно, в сравнении с плацебо снижает риск возникновения вертебральных и невертебральных переломов, переломов шейки бедра у женщин с остеопорозом в постменопаузе. В исследование было включено 7808 женщин, из которых у 23% отмечались часто встречающиеся переломы позвонков. Все три конечные точки эффективности в отношений переломов достигали статистически значимых значений, оцениваемых по предварительно заданной последовательной схеме тестирования.

Снижение риска возникновения новых вертебральных переломов при применении деносумаба в течение более чем 3 лет оставалось стабильным и значимым. Риск снижался независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов. На снижение риска также не влияли наличие часто встречающихся переломов позвонков в анамнезе, невертебральные переломы, возраст, пациентов, МПК, уровень ремоделирования кости и предшествующая терапия по поводу остеопороза.

У женщин старше 75 лет в постменопаузе деносумаб уменьшал частоту возникновения новых вертебральных переломов, и, по данным post hoc анализа, уменьшал частоту переломов шейки бедра.

Уменьшение частоты возникновения невертебральных переломов наблюдалось независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов.

Деносумаб существенно, по сравнению с плацебо, увеличивал МПК во всех анатомических областях. МПК определяли через 1 год, 2 и 3 года после начала терапии. Сходное влияние на МПК отмечено в поясничном отделе позвоночника независимо от возраста, расовой принадлежности, индекса массы тела (ИМТ), МПК и ремоделирования кости.

Гистологические исследования подтвердили нормальную архитектонику кости и, как и ожидалось, снижение костного ремоделирования по сравнению с плацебо. Не отмечено патологических изменений, включая фиброз, остеомаляцию и нарушение архитектоники костной ткани.

Клиническая эффективность при лечении потери костной массы, вызванной гормондепривационной терапией или терапией ингибиторами ароматазы

Лечение потери костной массы, вызванной депривацией андрогенов

Эффективность и безопасность деносумаба при лечении потери костной массы, ассоциированной со снижением концентрации андрогенов, были доказаны в 3-х летнем исследовании включавшем 1 468 пациентов с неметастатическим раком предстательной железы.

Существенное увеличение МПК определяли в поясничном отделе позвоночника, всей бедренной кости, шейке бедренной кости, вертеле бедренной кости спустя 1 месяц после приема первой дозы. Увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника не зависело от возраста, расовой принадлежности, географического региона, ИМТ, начальных значений
МПК, ремоделирования кости, продолжительности проведения гормон-депривационной терапии и наличия вертебрального перелома в анамнезе.

Деносумаб значительно уменьшал риск возникновения новых вертебральных переломов на протяжении 3 лет применения. Уменьшение риска наблюдалось через 1 год и через 2 года после начала терапии. Деносумаб также снижал риск возникновения более чем одного остеопоротического перелома любой локализации.

Лечение потери костной массы, у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной желеы

Эффективность и безопасность деносумаба в лечении потери костной массы, вызванной адъювантной терапией ингибитором ароматазы, оценивалась в 2-летнем исследовании, включавшем 252 пациентки с неметастатическим раком молочной железы. Деносумаб значительно увеличивал МПК во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, в течение 2 лет. Увеличение МПК наблюдалось в поясничном отделе позвоночника спустя месяц после приема первой дозы. Положительное влияние на МПК в люмбальном отделе позвоночника отмечали вне зависимости от возраста, родолжительности терапии ингибитором ароматазы, ИМТ, предшествующей химиотерапии, предшествующего использования селективного модулятора рецепторов эстрогена (СМРЭ) и времени, прошедшего от начала менопаузы.

Фармакокинетика

При п/к введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозозависимой в широком диапазоне доз, и дозозависимым увеличением экспозиции для дозы в 60 мг (или 1 мг/кг) и выше.

После п/к введения деносумаба в дозе 60 мг биодоступность составила 61% и Cmax деносумаба — 6 мкг/мл (диапазон 1-17 мкг/мл), данные параметры наблюдались через 10 дней (диапазон 2-28 дней). После достижения Cmax содержание препарата в сыворотке крови снижалось с T1/2 26 дней (диапазон 6-52 дня) и далее в течение 3 месяцев (диапазон 1.5-4.5 месяцев). У 53% пациентов деносумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 месяцев от последнего введения
препарата.

Не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров деносумаба, а также кумуляции за все время приема многократных доз препарата по 60 мг каждые 6 месяцев

Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. На основании данных доклинических исследований, ожидается, что метаболизм деносумаба будет происходить по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

На основании доклинических данных, выведение деносумаба будет происходить по пути выведения всех иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

Отдельные группы пациентов

Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику деносумаба по данным фармакокинетического анализа в популяции пациентов от 28 лет до 87 лет.

Фармакокинетика у детей не изучалась.

Фармакокинетика деносумаба не зависит от расовой принадлежности.

В исследовании на 55 пациентах с различной степенью почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба, поэтому не требуется коррекции режима дозирования деносумаба при хронической почечной недостаточности.

Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику деносумаба не проводилось.

Показания

— лечение постменопаузного остеопороза,

— лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы и у мужчин с раком предстательной железы, получающим гормон-депривационную терапию.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Меры предосторожности

Взаимодействие с другими препаратами

Исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Особые указания

Рекомендуется прием препаратов кальция и витамина D во время применения препарата Пролиа.

Гипокальциемия может быть скорректирована приемом препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах перед началом терапии деносумабом. Рекомендуется контроль концентрации кальция у пациентов, предрасположенных к гипокальциемии.

У пациентов, получающих препарат Пролиа, могут развиться инфекции кожи и ее придатков (преимущественно воспаление подкожной клетчатки), в отдельных случаях требующие госпитализации. О таких реакциях чаще сообщалось для группы деносумаба (0.4%) чем группы плацебо (0.1%). При этом общая частота возникновения кожных инфекций сравнима в группах деносумаба и плацебо. Пациентов следует проинструктировать незамедлительно обратиться за врачебной помощью в случае развития симптомов и признаков воспаления подкожной клетчатки.

У пациентов с распространенным раком, получавших 120 мг деносумаба каждые 4 недели сообщалось о развитии случаев остеонекроза челюсти. Имеются отдельные сообщения о развитии остеонекроза челюсти на дозе 60 мг каждые 6 месяцев.

Лица с аллергией на латекс не должны касаться резинового колпачка иглы (производное латекса).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований влияния на способность к вождению автотранспортных средств и управлению механизмами не проводилось.

Условия хранения

Хранить при температуре 2-8°С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.
Не встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте!

После изъятия из холодильника Пролиа может храниться при комнатной температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке не более 30 дней.

Пролиа (Деносумаб) р/р для ин. 60мг/мл шприц 1мл

u041au0430u043a u0438u0441u043fu043eu043bu044cu0437u043eu0432u0430u0442u044c? rn

u041fu0440u0435u043fu0430u0440u0430u0442 u0432u044bu043fu0443u0441u043au0430u0435u0442u0441u044f u0432 u0432u0438u0434u0435 u0440u0430u0441u0442u0432u043eu0440u0430, u0432 u0443u043fu0430u043au043eu0432u043au0435 u041fu0440u043eu043bu0438u0430 u0442u0430u043au0436u0435 u043fu0440u0438u043bu0430u0433u0430u0435u0442u0441u044f u0448u043fu0440u0438u0446. u041au0443u043fu0438u0442u044c u041fu0440u043eu043bu0438u0430 u043du0430u0437u043du0430u0447u0430u044eu0442 u0434u043bu044f u043fu043eu0434u043au043eu0436u043du043eu0433u043e u0432u0432u0435u0434u0435u043du0438u044f. u0423u043au043eu043bu044b u0440u0435u043au043eu043cu0435u043du0434u0443u0435u0442u0441u044f u0434u0435u043bu0430u0442u044c u0432 u0430u043cu0431u0443u043bu0430u0442u043eu0440u043du044bu0445 u0443u0441u043bu043eu0432u0438u044fu0445, u043du043e u043cu043eu0436u043du043e u043fu0440u043eu0432u0435u0441u0442u0438 u0438 u0441u0430u043cu043eu0441u0442u043eu044fu0442u0435u043bu044cu043du043e, u0435u0441u043bu0438 u0435u0441u0442u044c u0441u043eu043eu0442u0432u0435u0442u0441u0442u0432u0443u044eu0449u0438u0435 u043du0430u0432u044bu043au0438. u0421u0445u0435u043cu0430 u043fu0440u0438u043cu0435u043du0435u043du0438u044f u043fu0440u0435u043fu0430u0440u0430u0442u0430 u043du0430u0437u043du0430u0447u0430u0435u0442u0441u044f u0432u0440u0430u0447u043eu043c. u0421u0442u0430u043du0434u0430u0440u0442u043du043e u043du0430u0437u043du0430u0447u0430u044eu0442 1 u0438u043du044au0435u043au0446u0438u044e u043eu0434u0438u043d u0440u0430u0437 u0432 u043fu043eu043bu0433u043eu0434u0430, u043fu043eu043bu043du044bu0439 u043au0443u0440u0441 u0442u0435u0440u0430u043fu0438u0438 u043cu043eu0436u0435u0442 u0441u043eu0441u0442u0430u0432u043bu044fu0442u044c 3 u0438 u0431u043eu043bu0435u0435 u043bu0435u0442. rn

u041au0430u043a u0434u0435u0439u0441u0442u0432u0443u0435u0442 u041fu0440u043eu043bu0438u0430? rn

u0414u0435u0439u0441u0442u0432u0443u044eu0449u0435u0435 u0432u0435u0449u0435u0441u0442u0432u043e u0440u0430u0441u0442u0432u043eu0440u0430 — u0438u043cu043cu0443u043du043eu0433u043bu043eu0431u0443u043bu0438u043d, u0447u0435u043bu043eu0432u0435u0447u0435u0441u043au043eu0435 u043cu043eu043du043eu043au043bu043eu043du0430u043bu044cu043du043eu0435 u0442u0435u043bu043e u0434u0435u043du043eu0441u0443u043cu0430u0431. u041fu043eu043fu0430u0434u0430u044f u0432 u043eu0440u0433u0430u043du0438u0437u043c, u0434u0435u043du043eu0441u0443u043cu0430u0431 u0443u043du0438u0447u0442u043eu0436u0430u0435u0442 u043au043bu0435u0442u043au0438, u043au043eu0442u043eu0440u044bu0435 u0432u044bu0437u044bu0432u0430u044eu0442 u0440u0430u0437u0440u0443u0448u0435u043du0438u0435 u043au043eu0441u0442u0435u0439, u0438 u0443u043bu0443u0447u0448u0430u0435u0442 u043eu0431u043cu0435u043d u0432u0435u0449u0435u0441u0442u0432 u0432 u043fu043eu0440u0430u0436u0435u043du043du044bu0445 u0442u043au0430u043du044fu0445. u041au0430u043a u043fu043eu043au0430u0437u044bu0432u0430u044eu0442 u0438u0441u0441u043bu0435u0434u043eu0432u0430u043du0438u044f, u0440u0430u0437u0440u0443u0448u0438u0442u0435u043bu044cu043du044bu0435 u043fu0440u043eu0446u0435u0441u0441u044b u0437u0430u043cu0435u0434u043bu044fu044eu0442u0441u044f u043du0430 80-90%, u0441u043eu0441u0442u043eu044fu043du0438u0435 u043fu0430u0446u0438u0435u043du0442u0430, u043fu0440u043eu0445u043eu0434u044fu0449u0435u0433u043e u0442u0435u0440u0430u043fu0438u044e u0441 u043fu0440u0438u043cu0435u043du0435u043du0438u0435u043c u041fu0440u043eu043bu0438u0430, u0443u043bu0443u0447u0448u0430u0435u0442u0441u044f u0432 u0442u0435u0447u0435u043du0438u0435 u043fu0435u0440u0432u043eu0433u043e u043cu0435u0441u044fu0446u0430 u043fu043eu0441u043bu0435 u0443u043au043eu043bu0430. rn

u041fu043eu0431u043eu0447u043du044bu0435 u044du0444u0444u0435u043au0442u044b u041fu0440u043eu043bu0438u0430 rn

u0423u043au043eu043b u041fu0440u043eu043bu0438u0430 u043eu0431u044bu0447u043du043e u0445u043eu0440u043eu0448u043e u043fu0435u0440u0435u043du043eu0441u0438u0442u0441u044f, u043eu0434u043du0430u043au043e u043du0435 u0438u0441u043au043bu044eu0447u0430u044eu0442u0441u044f u043fu043eu0431u043eu0447u043du044bu0435 u044du0444u0444u0435u043au0442u044b. u041fu0440u043eu043bu0438u0430 u043du0435 u043fu043eu0434u0445u043eu0434u0438u0442 u043bu044eu0434u044fu043c u0441 u0438u043du0434u0438u0432u0438u0434u0443u0430u043bu044cu043du043eu0439 u043du0435u043fu0435u0440u0435u043du043eu0441u0438u043cu043eu0441u0442u044cu044e u043au043eu043cu043fu043eu043du0435u043du0442u043eu0432 u043fu0440u0435u043fu0430u0440u0430u0442u0430, u0438u043du044au0435u043au0446u0438u0438 u043du0435 u043du0430u0437u043du0430u0447u0430u044eu0442 u0434u0435u0442u044fu043c u0438 u0431u0435u0440u0435u043cu0435u043du043du044bu043c u0436u0435u043du0449u0438u043du0430u043c. rn

u0421u0430u043cu044bu0435 u0440u0430u0441u043fu0440u043eu0441u0442u0440u0430u043du0435u043du043du044bu0435 u043fu043eu0431u043eu0447u043du044bu0435 u044du0444u0444u0435u043au0442u044b: rn

    rn
  • u043au043eu0436u043du044bu0435 u0438u043du0444u0435u043au0446u0438u0438 u0438u043du0444u0435u043au0446u0438u0439 u043au043eu0436u0438; rn
  • u0433u0438u043fu043eu043au0430u043bu044cu0446u0438u0435u043cu0438u044f; rn
  • u043eu0441u0442u0435u043eu043du0435u043au0440u043eu0437 u0447u0435u043bu044eu0441u0442u0438 (u0443 u043cu0443u0436u0447u0438u043d); rn
  • u0431u043eu043bu0435u0432u044bu0435 u043eu0449u0443u0449u0435u043du0438u044f u0432 u043cu044bu0448u0446u0430u0445 u0438 u043au043eu0441u0442u044fu0445; rn
  • u043au0440u0430u0442u043au043eu0432u0440u0435u043cu0435u043du043du044bu0435 u0441u043au0430u0447u043au0438 u0434u0430u0432u043bu0435u043du0438u044f; rn
  • u0431u0435u0441u043fu0440u0438u0447u0438u043du043du044bu0439 u043au0430u0448u0435u043bu044c; rn
  • u043au043eu0436u043du044bu0439 u0437u0443u0434. rn rn

u041au0430u043a u043au0443u043fu0438u0442u044c u041fu0440u043eu043bu0438u0430? rn

u041eu0440u0438u0433u0438u043du0430u043bu044cu043du044bu0439 u043fu0440u0435u043fu0430u0440u0430u0442 u041fu0440u043eu043bu0438u0430 u043au0443u043fu0438u0442u044c u0432 u041cu043eu0441u043au0432u0435 u043cu043eu0436u043du043e u0432 u0430u043fu0442u0435u043au0430u0445 u043fu043e u043fu0440u0435u0434u0437u0430u043au0430u0437u0443. u0421u0435u0440u0432u0438u0441 u0440u0435u0437u0435u0440u0432u0438u0440u043eu0432u0430u043du0438u044f u043bu0435u043au0430u0440u0441u0442u0432 u0421u0430u0442-u0424u0430u0440u043cu0430 u043fu0440u0435u0434u043eu0441u0442u0430u0432u043bu044fu0435u0442 u0430u043au0442u0443u0430u043bu044cu043du0443u044e u0438u043du0444u043eu0440u043cu0430u0446u0438u044e u043fu043e u0446u0435u043du0430u043c u0438 u043fu043eu043cu043eu0449u044c u043fu043e u043eu0444u043eu0440u043cu043bu0435u043du0438u044e u0437u0430u044fu0432u043au0438. rn

голоса
Рейтинг статьи
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector